藥學(xué)院葉文才/王磊/程民井團(tuán)隊(duì)在JACS發(fā)表研究成果 基于生源砌塊的抗腫瘤橋環(huán)間苯三酚類(lèi)天然產(chǎn)物的不對(duì)稱(chēng)仿生全合成
暨南大學(xué)融媒體中心訊 近期，藥學(xué)院葉文才/王磊/程民井團(tuán)隊(duì)與廣州醫(yī)科大學(xué)雷雪萍副教授合作，發(fā)現(xiàn)了化合物6具顯著抗奧希替尼耐藥非小細(xì)胞肺癌作用，其作用機(jī)制是通過(guò)靶向硬脂酰輔酶A去飽和酶1（stearoyl-CoA desaturase-1，SCD1）從而誘導(dǎo)鐵死亡。相關(guān)研究成果發(fā)表于JACS(DOI:10.1021/jacs.5c11520），暨南大學(xué)碩士研究生楊超、廣州醫(yī)科大學(xué)副教授雷雪萍、暨南大學(xué)博士研究生諶先博和博士后黎尼平為共同第一作者。
橋環(huán)天然產(chǎn)物具有高度環(huán)張力和多手性中心，其不對(duì)稱(chēng)合成具有挑戰(zhàn)性。前期，藥學(xué)院葉文才/王磊/程民井團(tuán)隊(duì)采用仿生合成策略，完成了系列新型間苯三酚類(lèi)天然產(chǎn)物全合成（Chem.Sci.2018,9,1488-1495;Nat.Commun.2024,15,5879;Angew.Chem.Int.Ed.2025,64,e202420671）。然而，由于區(qū)域選擇性問(wèn)題，myrtucyclitone C、myrtucommulone J等橋環(huán)間苯三酚類(lèi)天然產(chǎn)物不對(duì)稱(chēng)合成尚未實(shí)現(xiàn)。近期，該團(tuán)隊(duì)以生源砌塊為底物，發(fā)展了Br?nsted酸催化復(fù)雜氧雜[3.3.1]橋環(huán)骨架不對(duì)稱(chēng)合成方法，成功應(yīng)用于天然產(chǎn)物myrtucyclitone C、myrtucommulone J、myrtucommuacetalone和myrtucommuacetalone B的集群式不對(duì)稱(chēng)仿生全合成，并與廣州醫(yī)科大學(xué)雷雪萍副教授合作，發(fā)現(xiàn)了化合物6具顯著抗奧希替尼耐藥非小細(xì)胞肺癌作用，其作用機(jī)制是通過(guò)靶向硬脂酰輔酶A去飽和酶1（stearoyl-CoA desaturase-1，SCD1）從而誘導(dǎo)鐵死亡。
作者以生源砌塊11和12為底物（圖1），通過(guò)篩選多種手性Br?nsted酸、溶劑、路易斯酸和溫度，確定了立體選擇性合成高度官能團(tuán)化氧雜[3.3.1]橋環(huán)核心骨架（化合物9）的最優(yōu)反應(yīng)條件，并考察了該策略對(duì)不同生源砌塊及其類(lèi)似物的適用性。結(jié)果表明，該方法能夠高效構(gòu)建一系列復(fù)雜氧雜[3.3.1]橋環(huán)類(lèi)化合物。進(jìn)一步，以該方法為關(guān)鍵反應(yīng)，通過(guò)5-6步實(shí)現(xiàn)了橋環(huán)間苯三酚類(lèi)天然產(chǎn)物myrtucyclitone C（6）、myrtucommuacetalone B（7）、myrtucommuacetalone（8）和myrtucommulone J（10）的不對(duì)稱(chēng)仿生全合成。此外，通過(guò)理論計(jì)算，闡明了該關(guān)鍵反應(yīng)在對(duì)映選擇性和區(qū)域選擇性控制中的反應(yīng)機(jī)制。
圖1 Br?nsted酸催化復(fù)雜氧雜[3.3.1]橋環(huán)骨架不對(duì)稱(chēng)構(gòu)建方法及其應(yīng)用
作者對(duì)合成的化合物開(kāi)展了抗非小細(xì)胞肺癌活性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)化合物6在奧希替尼耐藥非小細(xì)胞肺癌異種移植小鼠模型中表現(xiàn)出顯著療效。該化合物主要通過(guò)誘導(dǎo)鐵死亡途徑殺傷腫瘤細(xì)胞。蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，SCD1蛋白可能為其關(guān)鍵作用靶點(diǎn)（圖2）。隨后，通過(guò)蛋白質(zhì)印跡、細(xì)胞熱轉(zhuǎn)移、表面等離子體共振及蛋白質(zhì)穩(wěn)定性分析等多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)化合物6能夠直接結(jié)合并促進(jìn)SCD1降解，從而破壞脂肪酸代謝，誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化并觸發(fā)鐵死亡過(guò)程。
圖2 天然產(chǎn)物6抗奧希替尼耐藥非小細(xì)胞肺癌的作用機(jī)制
綜上，本論文發(fā)展了Br?nsted酸催化的復(fù)雜氧雜[3.3.1]橋環(huán)骨架不對(duì)稱(chēng)構(gòu)建方法，并以該方法為關(guān)鍵反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了基于生源砌塊的橋環(huán)天然產(chǎn)物myrtucyclitone C等集群式不對(duì)稱(chēng)仿生全合成。在此基礎(chǔ)上，揭示了myrtucyclitone C通過(guò)靶向SCD1，誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)揮抗非小細(xì)胞肺癌的作用機(jī)制。以上研究為新型抗腫瘤藥物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)提供了科學(xué)依據(jù)。
論文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c11520
責(zé)編：蘇倩怡