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暨南大學(xué)融媒體中心訊2025年8月20日，暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院李曉江和殷鵬團(tuán)隊(duì)在《自噬》雜志（Autophagy，一區(qū)Top，IF 14.3）發(fā)表題為“Inhibition of UBE2N promotes the clearance of mutant HTT in HD knock-in mice”的研究論文。在該研究中，作者發(fā)現(xiàn)在亨廷頓病敲入（HD KI）小鼠腦中通過(guò)抑制UBE2N，可減少突變HTT蛋白的聚集，并鑒定了兩種泛素特異性蛋白酶—USP29和USP49在此過(guò)程中的作用。

在亨廷頓?。℉untington disease，HD）中，亨廷頓蛋白（HTT）N端聚谷氨酰胺結(jié)構(gòu)域異常擴(kuò)增（polyQ，>37Q），導(dǎo)致HTT發(fā)生錯(cuò)誤折疊并聚集在神經(jīng)元的突起和末端。細(xì)胞清除錯(cuò)誤折疊蛋白主要有兩條途徑：泛素蛋白酶體系統(tǒng)和自噬溶酶體途徑。其中，K48連接的泛素化主要負(fù)責(zé)引導(dǎo)蛋白質(zhì)進(jìn)入蛋白酶體進(jìn)行降解，而K63連接的泛素化除介導(dǎo)蛋白質(zhì)之間的相互作用外，也可參與自噬等多種胞內(nèi)功能。課題組前期曾在老年猴腦中發(fā)現(xiàn)泛素結(jié)合酶UBE2N隨衰老表達(dá)升高及蛋白酶體活性的受損，UBE2N可通過(guò)K63位泛素化修飾促進(jìn)突變亨廷頓的積累（PNAS，2014；HUM MOL GENET，2015）。近期在阿爾茨海默病小鼠和患者腦中，發(fā)現(xiàn)淀粉樣β蛋白生成期間UBE2N水平升高，抑制UBE2N可改善Aβ生成，其機(jī)制會(huì)涉及K48位泛素化的UPS途徑清除（ALZHEIMERS DEMENT，2024）。

論文截圖

在本研究中，作者首先利用蛋白酶體和自噬抑制劑抑制細(xì)胞降解功能，發(fā)現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致可溶性和聚集性的突變HTT增加，抑制自噬會(huì)使HTT聚集體進(jìn)一步增多。在HD KI小鼠紋狀體中，作者證實(shí)蛋白酶體系統(tǒng)的谷氨酰胺后和胰凝乳蛋白酶樣的活性保持穩(wěn)定，這表明腦中突變HTT的清除存在缺陷。接下來(lái)，作者合成了針對(duì)小鼠UBE2N基因的反義寡核苷酸ASOs及特異性抑制劑NSC697923，對(duì)HD KI小鼠進(jìn)行為期四周的干預(yù)。分析顯示抑制UBE2N可減少突變HTT蛋白的聚集，但不影響野生型HTT水平，同時(shí)與HTT聚集相關(guān)的K63泛素化修飾減少。為探究阻斷UBE2N對(duì)HTT聚集物的清除機(jī)制，作者首先評(píng)估了自噬標(biāo)記物，但BECN1、LC3和SQSTM1/p62并無(wú)顯著變化；而K48介導(dǎo)的泛素化水平以及谷氨酰胺后和胰凝乳蛋白酶樣活性均有所升高，這表明通過(guò)對(duì)多泛素鏈類(lèi)型的改變和蛋白酶體活性的提升可能有助于促進(jìn)突變HTT的降解。因此，作者對(duì)經(jīng)NSC697923處理的HD KI小鼠的紋狀體組織進(jìn)行了測(cè)序。結(jié)果顯示，HD KI小鼠中上調(diào)的差異表達(dá)基因，尤其是泛素特異性蛋白酶（USPs）家族成員Usp29和Usp49可被NSC697923有效抑制。最后作者在HEK293和HeLa細(xì)胞中，敲低內(nèi)源性USP29和USP49后K48位泛素化水平增強(qiáng)；同樣在共同轉(zhuǎn)染的120Q-HTT細(xì)胞系中，呈現(xiàn)出HTT聚集物的積累降低，但未影響23Q-HTT的表達(dá)水平。

在HD病中，突變HTT與K48和K63多泛素鏈相連并積累。采用靶向ASOs或抑制劑NSC697923抑制UBE2N，可通過(guò)減少K63泛素化與Usp29、Usp49基因；增加K48泛素化與蛋白酶體活性而減少HTT聚集。

暨南大學(xué)的研究生歐凱麗和王翔為該論文的共同第一作者。李曉江教授和殷鵬研究員為該論文的共同通訊作者。本研究獲得科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金及廣東省非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)的資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2549109

責(zé)編：蘇倩怡