藥學(xué)院葉文才/張冬梅教授團(tuán)隊(duì)在腫瘤周細(xì)胞研究領(lǐng)域再獲重要成果
暨南大學(xué)融媒體中心訊 近日，暨南大學(xué)藥學(xué)院葉文才/張冬梅團(tuán)隊(duì)連續(xù)在本領(lǐng)域國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Gut》（IF=25.8）和《Nature Communications》（IF=15.7）上在線(xiàn)發(fā)表了題為“Pericyte drives the formation of circulating tumour cell-neutrophil clusters to promote colorectal cancer metastasis”和“Pericytes promote metastasis by regulating tumor local vascular tone and hemodynamics”的研究論文。
腫瘤遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移是腫瘤致死的主要原因，但目前臨床上仍缺乏有效治療藥物，亟需發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)并研發(fā)原創(chuàng)新藥。血行轉(zhuǎn)移是腫瘤遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的主要途徑，周細(xì)胞是覆蓋在腫瘤血管外壁且具有收縮能力的基質(zhì)細(xì)胞，被認(rèn)為是腫瘤血管的“看門(mén)人”，其通過(guò)調(diào)控腫瘤血管穩(wěn)態(tài)，決定了腫瘤細(xì)胞能否穿透血管壁滲入腫瘤血管這一血行轉(zhuǎn)移的早期限速步驟。既往研究表明，腫瘤周細(xì)胞具有異質(zhì)性，可抑制或促進(jìn)腫瘤血行轉(zhuǎn)移。因此，發(fā)現(xiàn)周細(xì)胞促腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制和潛在新靶標(biāo)，可發(fā)展周細(xì)胞靶向抗腫瘤候選新藥，有助于實(shí)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的早期防治，具有重要的臨床意義和應(yīng)用價(jià)值。
循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulation tumor cells，CTC）-中性粒細(xì)胞團(tuán)簇的形成對(duì)腫瘤血行轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，但其形成的位置和機(jī)制未知。該團(tuán)隊(duì)利用多色免疫熒光，發(fā)現(xiàn)CTC-中性粒細(xì)胞團(tuán)簇主要聚集于原發(fā)灶腫瘤血管內(nèi)皮內(nèi)壁；利用單細(xì)胞測(cè)序在肝轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌原發(fā)灶中發(fā)現(xiàn)了一種高表達(dá)煙酰胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶（NNMT）的周細(xì)胞新亞群；機(jī)制研究表明，腫瘤周細(xì)胞NNMT可通過(guò)分泌CXCL5激活CXCR2信號(hào)軸，促進(jìn)血管-免疫界面上結(jié)直腸癌細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，形成CTC-中性粒細(xì)胞簇，增強(qiáng)CTC的存活和轉(zhuǎn)移能力，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移。在以上研究基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)自行設(shè)計(jì)和研制了腫瘤周細(xì)胞NNMT靶向抑制劑Z-GP-NNMTi，可阻斷 CTC-中性粒細(xì)胞簇的形成，從而有效抑制結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。（Gut. 2025 Aug 6:gutjnl-2024-334618）
血液動(dòng)力學(xué)對(duì)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的存活和外滲具有重要作用，然而血液動(dòng)力學(xué)對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲的影響仍然未知。研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶中高表達(dá)NKX2-3的腫瘤周細(xì)胞可調(diào)控腫瘤血管舒張功能，促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。機(jī)制上，NKX2-3通過(guò)PDE1C/cAMP/PKA信號(hào)軸抑制腫瘤周細(xì)胞的鈣內(nèi)流，誘導(dǎo)腫瘤血管舒張，增加血通量和血管滲漏，促進(jìn)結(jié)直腸癌患者的血行轉(zhuǎn)移。通過(guò)基因缺失Nkx2-3或TCF21片段肽阻斷腫瘤周細(xì)胞NKX2-3的轉(zhuǎn)錄活性，誘導(dǎo)腫瘤局部血管收縮，減少血流量，可顯著抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。（Nat Commun. 2025 Aug 2;16(1):7115）
該團(tuán)隊(duì)深入揭示了腫瘤周細(xì)胞的異質(zhì)性特征及其生物學(xué)功能，系統(tǒng)闡明了周細(xì)胞在腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)程中的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制，成功發(fā)現(xiàn)了多個(gè)周細(xì)胞特異性潛在新靶標(biāo)，并發(fā)展了周細(xì)胞靶向腫瘤抑制劑。以上研究成果不僅深化了對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的生物學(xué)過(guò)程和調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也為腫瘤臨床治療策略的發(fā)展開(kāi)辟了新的道路，具有重要的學(xué)術(shù)價(jià)值和廣闊的轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。
全文鏈接：
https://gut.bmj.com/lookup/pmidlookup?view=long&pmid=40701795
https://www.nature.com/articles/s41467-025-62475-6
責(zé)編：李梅